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干細胞與卵巢早衰

間充質干細胞移植治療早發性卵巢功能不全的基礎研究

來源: 發布日期:2022-01-21 瀏覽次數:220次

早發性卵巢功能不全(premature ovarianinsufficiency, POI):指女性在40歲之前卵巢活動衰退的臨床綜合征,以月經紊亂(如停經或稀發月經)伴有高促性腺激素和低雌激素為特征,停經或月經稀發4個月,間隔 >4 周連續兩次FSH >25U/L(ESHRE的診斷閾值)。 


據流行病學數據顯示,POI的發病率在全世界女性中占3%,發病周期長且多變,因此名字由原來的(premature ovarian failure, POF)改為POI,它是一種嚴重威脅女性的身心健康和生活質量的疾病。


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POI的病因

有研究報道,POI發生的最重要機制是卵泡功能障礙和卵泡耗竭,不孕不育和雌激素水平低下是導致女性婦科疾病的關鍵,卵母細胞的質量直接影響卵巢的儲備和功能,卵巢中顆粒細胞的凋亡是影響卵巢功能的主要因素,顆粒細胞質量差,最終導致POI發生,顆粒細胞的凋亡與POI有著密切關聯。

卵巢發育主要受下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO)以及卵巢局部因子等調節,其儲備和功能是衡量生育的指標,卵巢皮質中卵泡的數量、質量以及卵母細胞的形成決定卵巢功能,卵母細胞中顆粒細胞在此過程發揮重要作用。顆粒細胞是一種卵巢合成和分泌抑制素、雌激素的主要功能細胞,在女性卵泡生長發育過程中發揮重要調節作用,以保持體內的激素均衡,抑制卵巢中顆粒細胞的凋亡,在很大程度上可避免POI發生。

①遺傳學因素:在POI中有10%的患者存在過早絕經家族史,包括X染色體異常及常染色體基因突變等,是POI的重要致病因素。

②自身免疫因素:據調查顯示10%-30%的POI患者患有自身免疫疾病,超過30%存在免疫功能異常,5%患有免疫性卵巢炎,卵巢炎可導致部分或全部卵巢功能喪失。


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③酶源因素:多組研究表明半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶缺乏,可損傷卵巢,改變促性腺激素分子的生物活性,加快卵泡耗竭,其代謝產物也會影響卵巢正常功能。

④促性腺激素及其受體異常:促性腺激素包括促卵泡生長激素(FSH)和黃體生成素(LH),受體基因的突 變可改變配體結合親和力,對促性腺激素產生抵抗,導致POI發生。

⑤醫源性因素:醫源性POI主要包括放療、化療和手術,另外子宮動脈栓塞、子宮內膜感染和生活習慣等因素均可能致病。

POI的治療

目前,最常用的方法是激素補充療法(hormone replacementtherapy, HRT)。該療法雖然對POI的臨床癥狀具有一定的緩解作用,但尚無法從根本上修復受損的卵巢, 恢復卵巢功能。而且長期HRT治療有增加心臟病和中風風險的擔憂,同時可能加劇免疫性POI患者的相關性自身免疫病的發生。


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近年來,國內外應用間充質干細胞(MSCs)在卵巢早衰實驗中取得不錯的進展。MSCs移植可促進血管生成 和細胞增殖,減少細胞凋亡,調節細胞免疫、抗炎等作用。為POI患者改善卵巢功能及恢復生育能力帶來了希望。

基礎研究

Tan等人探討了MSCs移植修復POI大鼠卵巢功能的作用機制,結果顯示,移植組中血清LH、FSH水平較模型組明顯下降,而與對照組、模型組比較,移植組E2水平明顯上升,從而看出MSCs移植后可一定程度的改善卵巢功能,MSCs可通過降低SOD1及UCP-2的表達,從而降低氧化應激反應,最終達到修復卵巢功能的作用。


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Zhang等人通過評估MSCs對受損卵巢功能的影響。在治療的2周和1個月時,分別通過卵泡數、激素水平、發情周期和生育測試等指標來評估卵巢的儲備功能。結果表明,MSCs 能明顯改善受損卵巢的儲備功能,卵泡數增加,雌孕激素升高。在治療過程中,無嚴重不良事件的發生,除了短暫的發熱,不需要特殊處理。

綜上所述,MSCs移植POI展現出良好的治療作用,一定程度上可改善激素水平,修復受損卵巢的組織,促進卵泡數增加和雌孕激素的升高,且沒有嚴重不良反應。
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